İmmünoterapi, bir kişinin kendi bağışıklık sistemine ait belli bölümlerin kanseri de içeren bir grup hastalıkla mücadele etmek üzere kullanıldığı bir tedavi biçimidir. Amaç immün sisteme ait hücrelerin kanser hücrelerini hedef alarak onları yok etmelerini sağlamaktır. Kanser immünoterapisindeki temel amaç ise, tümör hücresi tarafından çeşitli yollarla susturulmuş olan immün sistemi yeniden aktive etmek ve tümör hücrelerini tanır hale getirmektir.[1,2]
Bu konuda üç temel yaklaşım söz konusudur. Bunlardan ilki tümörle ilgili antijenlerin hedef alındığı monoklonal antikor aracılı hücre ölümü, ikincisi non-antijen spesifik immün sistem modülasyonu yapan check point inhibitörleri ve üçüncüsü de tümör ilişkili antijenler aracılığıyla immün sistemin T helper, T sitotoksik hücrelerini uyarmayı ve uygun antikor oluşumunun tetiklenmesini hedefleyen terapötik kanser aşılarıdır.[1]
Bağışıklık sistemini baskılayan sitotoksik T lenfosit ilişkili protein 4 (CTLA4), programlanmış ölüm reseptörü 1 (PD-1) veya programlanmış ölüm ligandı 1 (PD-L1) proteini kanserde immün sistem hücrelerini zayıflatmakta, kanser hücrelerini yok etmelerini engellemektedir. Bu proteinlerin immün sistem hücreleri üzerine yaptıkları olumsuz etkileri engelleyen ve immünoterapi ilaçları olarak isimlendirilen pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab, atezolizumab ve avelumab gibi ilaçlar geliştirilmiştir.[3-5] Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK), böbrek kanseri, melanom, mesane kanseri gibi kanserlerin tedavisinde Avrupa ve Amerika Birleşik Devletlerinde kullanılmaları onaylanmıştır. Bu ilaçların etkili kullanıldıkları hasta grubu, bütün kanser hastalarının %10-30 gibi az bir kısmını oluşturur.[3]
Kemoterapiden daha iyi etkinlik gösterirken daha az yan etki ile gelecekte ilk sıra tedaviler arasında olmaları beklenmektedir.[6]
PD1/PD-L1 YOLA⁄I VE KLİNİK YANSIMALARI
Programlanmış ölüm reseptörü 1, immün sistemin T hücreleri üzerinde bulunan bir kontrol proteinidir.[7]
Programlanmış ölüm reseptörü 1’in ligandı olan PD-L1 ve PD-L2 ise genellikle dendritik hücreler ve makrofajların üzerinde bulunur.[8] PD-1 ve PD-L1 proteinleri, T hücre gelişimini kısıtlayabilen veya durdurabilen immün kontrol noktası proteinleri ailesine aittirler. PD-1/PD-L1 etkileşimi, kronik otoimmün enflamasyon olasılığını en aza indirmek için immün sistemin uygun zamanda aktive olmasını sağlar. Normal şartlarda immün sistem, “kanser bağışıklık döngüsü” adıyla bilinen kanser hücrelerinin öldürülmesi ve antikanser immün yanıttan oluşan bir dizi olay icra eder. Bu döngü sırasıyla aşağıdaki şekilde gerçekleşir;[9]
1. Tümör hücrelerinin ürettiği mutasyonik antijenler, dentritik hücreler tarafından yakalanır.
2.
3. Dentritik hücreler sitotoksik T hücrelerin aktivasyonunu uyarır.
4.
5. Aktive olan T hücreleri tümöre doğru göç eder ve tümör çevresine sızar.
6.
7. Aktif T hücreleri kanser hücresini tanır ve onlara bağlanır.
8.
9. Bağlanan T hücre, hedef kanser hücresine apoptozise neden olan sitokinleri salar.[9]
PD-1/PD-L1 yolağı, endojen immün anti- tümör aktivitesine yanıt olarak tümör hücreleri tarafından uygulanan adaptif bir immün direnç
mekanizmasını temsil eder. PD-L1 genellikle tümör hücrelerinde veya tümör mikroçevresindeki dönüştürülmemiş hücrelerde aşırı eksprese edilir. Tümör hücreleri üzerinde eksprese edilen PD-L1, aktif T hücreleri üzerindeki PD-1 reseptörlerine bağlanır ve bu olay sitotoksik T hücrelerinin inhibisyonuna yol açar. Bu devre dışı bırakılmış T hücreleri, tümör mikroçevresinde inhibe olarak kalır.[8]
ANTİ PD-1/ANTİ PD-L1 AJANLARIYLA TEDAVİDE SAÇ REPİMENTASYONU
Programlanmış ölüm reseptörü-1 ve PD-L1, bağışıklık sisteminin hastanın kendi dokularına karşı etki etmesini önleyen immün kontrol noktalarıdır, bu nedenle bu mediatörleri bloke ederek tümörlerin bağışıklık sistemi yanıtından kaçmasını önlemek mümkündür. Günümüzde 2 anti-PD-1 (nivolumab ve pembrolizumab) ve 1 anti-PD-L1 (atezolizumab) ilacı, KHDAK için onaylanmıştır.[4,5] Otoimmüniteyi önleyen bir immün kontrol noktasının bloke edilmesi nedeniyle, immün ile ilişkili birkaç yan etki olay tanımlanmıştır.
Deri en sık etkilenen organdır.[10] Hastaların sadece %5’i şiddetli reaksiyonlar geliştirse de, yaklaşık yarısında hafif ila orta dereceli kütanöz yan etkiler görülecektir.[10] Bunlar arasında kütanöz erüpsiyon, vitiligo ve pruritus bulunur, ancak aşağıda bahsedilecek olan olgu sunumuna kadar hiçbir saç repigmentasyonu olgusu bildirilmemiştir.[10,11]
Anti PD-1/anti PD-L1 tedavisi alan hastalarda görülen kütanöz yan etkileri saptamak amacıyla Eylül - Aralık 2016 tarihleri arasında İspanya’daki Badalona Üniversitesi, Germans Trias i Pujol Hastanesi’ndeki dermatoloji bölümünde bir olgu serisi çalışması yapıldı.[11]
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri için anti- PD-1 veya anti-PD-L1 tedavisi alan 14 hastanın (13 erkek, 1 kadın; ort. yaş, 64.9 yıl) saçlarında takip sırasında repigmentasyon gözlemlenmiştir. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri için anti- PD-1 ve anti-PD-L1 tedavisi sırasında saç repigmentasyonunun klinik olarak gözlemlenmesi, hastalar tarafından sağlanan eski fotoğraflar ve takip sırasında çekilen son fotoğraflar karşılaştırılarak kanıtlanmıştır (ekil 1).[11]
Bu saç repigmentasyonu 14 hastanın 13’ünde saçın dağınık bir şekilde koyulaşması veya birinde beyaz saçlar arasında siyah lekelerden oluşmaktaydı. On dört hastanın 13’ü, en azından stabil bir hastalığı olan tedaviye iyi bir klinik tepki vermiş diğer biri, hastalığın yaşamı tehdit eden ilerlemesi nedeniyle sadece dört tedavi döngüsünden sonra tedaviyi durdurmak zorunda kalmıştır.[11]
Saçların beyazlaması, etnik kökenler arasındaki bazı farklılıklar ile birlikte yaşlanma ile ilişkili fizyolojik bir süreçtir.[12] Saçların repigmentasyonu ise nadirdir ve sadece talidomid, lenalidomid, erlotinib, adalimumab veya etretinat gibi çoklu ilaçlarla ilgili yayınlarda bildirilmiştir.[13-17] Bu konuda bazı hipotezler önerilmiş olmasına rağmen, mekanizmalar hala net değildir. Bazı yazarlar, farklı ilaçların, melanogenezin negatif düzenleyicileri olarak işlev gören proenflamatuvar sitokinleri (tümör nekroz faktörü-alfa, tümör nekroz faktörü-β, interlökin 1 ve interlökin 6) inhibe edebileceğini önermektedir.[11]
Anti-PD-1 tedavileri alan melanomalı hastalarda saçlarını içeren vitiligo gelişebilir.[18] Bununla birlikte, anti-PD-1/anti-PD-L1’den sonra melanomalı hastalarda saç repigmentasyonu tanımlanmamıştır.[11,18] Saç repigmentasyonu gelişen tüm hastaların akciğer kanseri tedavisi gördükleri unutulmamalıdır.
Melanosit yaşlanmasının mekanizmaları henüz tam olarak anlaşılmamıştır. Yaşlandıkça, melanositler cilt ve saç ve gözdeki retinal pigment epitelinden aşamalı olarak kaybedilir.
Yakın zamanda yapılan bir çalışmada gri saç foliküler ünitelerinin, normal pigmentli saç foliküllerine kıyasla apoptoz ve oksidatif stres ile melanosit ölümü artışı gösterdiği bildirilmiştir. “Yaşlı beyaz” foliküllerin aksine, gri saç foliküllerinin hala saç ampulünde bulunan farklılaşmış ve işlevsel melanositlerin sayısını koruduğu belirtilmiştir. Bu azalan melanosit sayısı, uygun koşullar altında saç repigmentasyonu olasılığını açıklayabilir.[11]
Sonuç olarak, kanserde immün sistemin büyük bir önem taşımasının ortaya çıkması nedeniyle günümüzde bağışıklık sistemini kuvvetlendiren “immünoterapi” adı verilen tedaviler geliştirilmiştir. İmmünoterapi tedavileri esnasında çoğu hastada çeşitli kütanöz yan etkilere rastlanmıştır. Ancak akciğer kanseri için anti PD-1 ve anti PD-L1 ajanları ile immünoterapi alan hastaların saçlarında görülen repigmentasyon oldukça dikkat çekmiştir. Folikül yaşlanması fizyopatolojisi ve saç repigmentasyonu mekanizması hakkında henüz yeterli bilgi sahibi olunmamasına rağmen repigmentasyonun akciğer kanseri için anti PD-1/PD-L1 tedavisi alan hastalarda iyi bir klinik yanıt olduğu düşünülebilir.